Desde que era pequeño, Mike Wazowski ha soñado con ser asustador y sabe que los mejores asustadores estudian en Monstruos University (MU). Pero durante su primer semestre en MU, los planes de Mike se desmoronan cuando se cruza con el listillo de James P. Sullivan, un asustador nato. El descontrolado espíritu competitivo de la pareja hace que los dos sean expulsados del programa de asustadores de la Universidad. Entonces se dan cuenta de que si quieren cumplir sus sueños, tienen que trabajar en equipo junto con un grupo de monstruos marginados.

Sabiendo que su dueño Andy, que ya no es un niño, se prepara para ir a la universidad, el vaquero Woody, el astronauta Buzz y el resto de sus amigos juguetes comienzan a preocuparse ante su incierto futuro. Efectivamente todos acaban en una guardería, donde por ejemplo la muñeca Barbie conocerá al guapo Ken. Esta reunión de nuestros amigos con otros nuevos juguetes no será sino el inicio de un montón de trepidantes y divertidas aventuras.